Italiano

L'insegnamento di Genetica Medica 1 fornisce le conoscenze fondamentali relative alla struttura e funzione del genoma umano, alle metodologie di analisi genetica e genomica, ai meccanismi di trasmissione ereditaria e alla patologia cromosomica e subcromosomica.
Il programma è articolato in una parte generale che comprende:
1) Organizzazione strutturale e funzionale del genoma umano
2) Tecniche di indagine genetica e genomica (cariotipo, FISH, array-CGH, NGS, NIPT)
3) Meccanismi di trasmissione ereditaria mendeliana e non mendeliana
4) Patologia cromosomica (aneuploidie, mosaicismi)
5) Patologia subcromosomica (microdelezioni, microduplicazioni, riarrangiamenti cromosomici)
6) Classificazione e nomenclatura delle varianti genetiche
7) Sindromi da mutazioni de novo (craniosonostosi, acondroplasia, sindrome di Noonan, sindrome di Rubinstein-Taybi)

Testi di base (consultazione consigliata):
Titolo: Neri, G., Genuardi, M. (2024). Genetica umana e medica V edizione ISBN:978-8821455209 Editore: Edra

Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine (9ª ed. 2023). ISBN: ‎ 978-0323547628 Edizione Inglese

Materiali didattici integrativi:
1) le slides delle lezioni saranno disponibili sulla piattaforma di Ateneo
2) verranno forniti file PDF di articoli scientifici selezionati e reviews in lingua inglese e link a risorse online (database genetici, portali di riferimento)
Differenziazioni per studenti specifici:
Studenti Erasmus/stranieri: Materiali didattici disponibili in lingua inglese su richiesta. Testi consigliati in inglese: Nussbaum et al. "Thompson & Thompson Genetics in Medicine" (Elsevier); Strachan & Read "Human Molecular Genetics" (Garland Science).
È raccomandato lo studio approfondito dei testi di base con particolare attenzione ai capitoli indicati nel programma dettagliato.

L'insegnamento si propone di fornire allo studente conoscenze fondamentali di genetica medica e competenze per l'interpretazione di test genetici, in coerenza con i Descrittori di Dublino e con gli obiettivi formativi del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia.

Conoscenze e capacità di comprensione (Knowledge and Understanding)
Al termine dell'insegnamento, lo studente dovrà:

1) Conoscere l'organizzazione strutturale e funzionale del genoma umano, i meccanismi di regolazione dell'espressione genica e le tipologie di RNA codificanti e non codificanti

2) Comprendere i principi alla base delle principali tecniche di analisi genetica (cariotipo, FISH, array-CGH, PCR, sequenziamento Sanger, NGS, NIPT)

3) Conoscere i meccanismi di trasmissione ereditaria mendeliana (autosomica dominante, recessiva, X-linked) e non mendeliana (mitocondriale, imprinting, disomia uniparentale)

4) Comprendere la patogenesi delle principali aneuploidie cromosomiche e delle sindromi da microdelezione/microduplicazione

5) Conoscere la nomenclatura internazionale delle varianti genetiche e il significato funzionale delle diverse classi di mutazioni

6) Capacità di applicare conoscenza e comprensione (Applying Knowledge and Understanding)

Al termine dell'insegnamento, lo studente dovrà essere in grado di:

1) Interpretare un referto di cariotipo molecolare e riconoscere le principali anomalie cromosomiche

2) Analizzare alberi genealogici e determinare il pattern di trasmissione ereditaria

3) Applicare i principi della consulenza genetica per calcolare il rischio riproduttivo in famiglie con patologia cromosomica

4) Riconoscere le indicazioni cliniche per i diversi test genetici

5) Correlare il fenotipo clinico con il meccanismo genetico sottostante nelle principali sindromi genetiche

Autonomia di giudizio (Making Judgements)
Lo studente dovrà sviluppare:

1) Capacità di valutare criticamente le informazioni genetiche e genomiche

2) Capacità di riconoscere i limiti delle tecniche diagnostiche



Abilità comunicative (Communication Skills)
Lo studente dovrà acquisire:

1) Capacità di utilizzare in modo appropriato il linguaggio scientifico della genetica medica

2) Capacità di comunicare informazioni genetiche in modo chiaro e comprensibile


Capacità di apprendimento (Learning Skills)
Lo studente dovrà:

1) Sviluppare capacità di aggiornamento autonomo sulle tematiche di genetica medica

2) Acquisire la capacità di consultare database genetici e letteratura scientifica


Contenuti minimi per il superamento dell'esame:
Per raggiungere la sufficienza (18/30), lo studente dovrà dimostrare di:

Conoscere l'organizzazione del genoma umano e i principali meccanismi di regolazione genica

Conoscere almeno 3 tecniche di analisi genetica tra quelle trattate e le loro indicazioni cliniche

Saper riconoscere i pattern di ereditarietà mendeliana su alberi genealogici

Conoscere le principali aneuploidie cromosomiche (trisomie 21, 18, 13; sindrome di Turner) e il loro significato clinico

Conoscere almeno 2 sindromi da microdelezione/microduplicazione

Conoscere la nomenclatura di base delle varianti genetiche

Conoscenze richieste:
Biologia cellulare e molecolare: struttura e funzione degli acidi nucleici, sintesi proteica, divisione cellulare (mitosi e meiosi), ciclo cellulare

Genetica generale: leggi di Mendel, concetto di gene, allele, genotipo e fenotipo, mutazioni

Biochimica: struttura delle proteine, enzimi, metabolismo cellulare

L'insegnamento prevede un totale di 20 ore di attività didattica, così articolate:
Lezioni frontali: 16 ore
Esposizione sistematica dei contenuti del programma con supporto di presentazioni PowerPoint, schemi riassuntivi e materiale iconografico (cariotipi, immagini cliniche, alberi genealogici).
Attività interattive: 4 ore
Quiz in aula per la discussione di casi di patologia cromosomica e genetica, di analisi guidata di alberi genealogici e calcolo del rischio genetico, di immagini su sindromi genetiche e tecniche diagnostiche

Il lavoro a piccoli gruppi consiste in discussioni informali durante le lezioni.


Frequenza:
La frequenza è obbligatoria secondo il Regolamento Didattico del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia. La percentuale minima di presenza richiesta per accedere all'esame è del 75% delle lezioni la registrazione delle presenze avviene attraverso un codice letto a lezione da inserire nell'app MyVanvitelli.

Tipologia di prova:
L'esame consiste in una prova orale.
L'esame di Genetica Medica 1 e 2 si svolgono contestualmente all'esame di Patologia e Fisiopatologia Generale 1 e 2 alla fine del I semestre del III anno. Esiste una propedeuticità reciproca: il non superamento dell'esame di Genetica Medica non consente lo svolgimento dell'esame di Patologia e Fisiopatologia Generale nella stessa sessione, e viceversa.

Struttura della prova orale:
L'esame si articola in tre domande che vertono su:
Domanda 1 - Verifica della conoscenza dell'organizzazione del genoma umano, dei meccanismi molecolari e delle tecniche di analisi genetica (cariotipo, FISH, array-CGH, NGS, NIPT). Vengono valutate la comprensione dei principi metodologici e la capacità di indicare le appropriate indicazioni cliniche.
Domanda 2 - Meccanismi di trasmissione ereditaria e patologia mendeliana e cromosomica: Verifica della capacità di analizzare alberi genealogici, riconoscere i pattern di ereditarietà e calcolare il rischio riproduttivo. Viene richiesta la conoscenza delle principali malattie genetiche
Domanda 3 - Ragionamento clinico-genetico: Discussione di un meccanismo patogenetico che dimostri la comprensione dei percorsi logici della genetica medica.

Requisiti minimi per il superamento (18/30):
Per ottenere la sufficienza, lo studente deve:

Elementi di insufficienza:
1) Risposte non fornite, completamente errate o fuori tema
2) Conoscenze frammentarie e superficiali
3) Incapacità di utilizzare la terminologia specifica
4) Mancata comprensione dei meccanismi fondamentali di trasmissione ereditaria
La valutazione tiene conto dei seguenti criteri:

Voto Criteri di valutazione
18-21 Conoscenze essenziali dei contenuti minimi. Esposizione semplice ma corretta. Utilizzo del linguaggio specifico sufficiente. Capacità di applicazione delle conoscenze limitata a contesti elementari.
22-24 Conoscenze discrete. Esposizione chiara. Utilizzo appropriato della terminologia scientifica. Capacità di effettuare collegamenti semplici tra argomenti.
25-27 Conoscenze solide e complete. Esposizione articolata e fluida. Ottimo uso del linguaggio specialistico. Capacità di analisi critica e di stabilire collegamenti logici tra argomenti diversi.
28-29 Conoscenze approfondite ed esaustive. Esposizione brillante. Padronanza completa del linguaggio scientifico. Spiccata capacità di sintesi, analisi critica e autonomia di giudizio.
30 Conoscenze eccellenti, complete e dettagliate. Capacità di approfondimento autonomo. Esposizione impeccabile. Padronanza completa della materia.
30 e lode Oltre ai requisiti per il 30, dimostrazione di conoscenze che vanno oltre il programma del corso, capacità di elaborazione personale e originale dei contenuti, eccellenza in tutti i criteri di valutazione. La lode è proposta collegialmente dai docenti.

L'insegnamento di Genetica Medica 1 è strettamente coordinato con l'insegnamento di Genetica Medica 2 (I semestre, III anno) e con gli insegnamenti di Patologia e Fisiopatologia Generale. Si consiglia la consultazione dei rispettivi syllabi per una visione integrata del percorso formativo.

1. Il genoma umano (3 ore)
1.1 Organizzazione del genoma umano (1,5 ore)
Struttura e numero dei geni umani
Geni codificanti per proteine e geni per RNA non codificanti
Organizzazione della cromatina: eucromatina ed eterocromatina
Struttura dei cromosomi: telomeri e centromeri

1.2 Cromosomi sessuali e regolazione (1,5 ore)
Il cromosoma X e l'inattivazione del cromosoma X (lyonizzazione)
Il corpo di Barr e il meccanismo di compensazione del dosaggio genico
Regioni pseudoautosomiche (PAR1 e PAR2)
Funzioni degli RNA codificanti (mRNA, rRNA, tRNA) e non codificanti (miRNA, lncRNA, snRNA)
Meccanismi di splicing alternativo e loro significato funzionale

2. Tecniche di analisi genetica e genomica (4 ore)
2.1 Analisi cromosomica (1 ora)
Cariotipo standard e tecniche di bandeggio (bandeggio G, R, Q)
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH): principi, indicazioni, limiti
Array-CGH (Comparative Genomic Hybridization): applicazioni cliniche nella diagnosi di microdelezioni e microduplicazioni

2.2 Tecniche di biologia molecolare (1 ora)
Polymerase Chain Reaction (PCR): principi e applicazioni
Sequenziamento Sanger: tecnica e utilizzo nella diagnostica genetica
Real-time PCR: quantificazione degli acidi nucleici
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): analisi di delezioni/duplicazioni esoni e dosaggio genico

2.3 Next Generation Sequencing e test prenatali non invasivi (2 ore)
Principi del Next Generation Sequencing (NGS)
Whole Genome Sequencing (WGS) e Whole Exome Sequencing (WES)
Targeted NGS: panel genici per patologie specifiche
Analisi di linkage, microsatelliti, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) e CNVs (Copy Number Variants)
Noninvasive Prenatal Testing (NIPT): principi, indicazioni, accuratezza diagnostica

3. Meccanismi di genetica umana (2 ore)
3.1 Trasmissione ereditaria (1 ora)
Ereditarietà mendeliana: autosomica dominante, autosomica recessiva, X-linked (dominante e recessiva)
Ereditarietà mitocondriale: caratteristiche e patologie associate
Imprinting genomico e disomia uniparentale (UPD)

3.2 Concetti avanzati di genetica medica (1 ora)
Eterogeneità genetica (allelica e di locus) ed eterogeneità clinica (fenotipica)
Penetranza (completa e incompleta) ed espressività variabile
Anticipazione genetica nelle malattie da espansione di triplette
Omozigosità ed eterozigosità composta
Aploinsufficienza: meccanismi e patologie associate

4. Patologia cromosomica (3 ore)
4.1 Consulenza genetica e rischio riproduttivo (0,5 ore)
Principi della consulenza genetica
Rischio riproduttivo dipendente dal partner (traslocazioni bilanciate) e indipendente dal partner (aneuploidie)
Aneuploidie negli aborti spontanei e rischio di ricorrenza

4.2 Aneuploidie autosomiche (1 ora)
Triploidia (origine paterna e materna) e tetraploidia
Trisomia 21 (sindrome di Down): caratteristiche cliniche, diagnosi, correlazioni genotipo-fenotipo
Trisomia 18 (sindrome di Edwards)
Trisomia 13 (sindrome di Patau)
Trisomia 16: aneuploidia più frequente negli aborti
Mosaicismo cromosomico: origine, significato clinico

4.3 Aneuploidie dei cromosomi sessuali (1,5 ore)
Monosomia X (sindrome di Turner): caratteristiche cliniche, varianti con mosaicismo
Trisomia XXY (sindrome di Klinefelter)
Trisomia XXX e sindrome XYY
Correlazioni tra fenotipo e costituzione cromosomica

5. Patologia subcromosomica (4 ore)
5.1 Riarrangiamenti cromosomici strutturali (1 ora)
Delezioni cromosomiche terminali e interstiziali
Inversioni paracentriche e pericentriche: conseguenze meiotiche
Traslocazioni reciproche bilanciate e sbilanciate: rischio per la prole
Traslocazioni robertsoniane: meccanismo, frequenza, rischi riproduttivi
Markers cromosomici: significato clinico

5.2 Sindromi da microdelezione e microduplicazione (3 ore)
Sindrome di Williams (del 7q11.23): caratteristiche cliniche e genetiche
Sindrome di DiGeorge/velocardiofacciale (del 22q11.2)
Sindrome del Cri du Chat (del 5p)
Sindrome di Smith-Magenis (del 17p11.2) e Potocki-Lupski (dup 17p11.2)
Sindrome di Wolf-Hirschhorn (del 4p)

6. Patologia genetica mendeliana: basi molecolari (1,5 ore)
6.1 Classificazione delle mutazioni puntiformi (0,5 ore)
Transizioni e trasversioni
Mutazioni sinonime (silenti), missenso conservative e non conservative
Mutazioni nonsenso (stop) e nonstop
Mutazioni che alterano lo splicing

6.2 Mutazioni strutturali (0,5 ore)
Inserzioni e delezioni con e senza frame-shift
Duplicazioni geniche e duplicazioni intragenic he
Conversione genica

6.3 Significato funzionale delle varianti (0,5 ore)
Classificazione funzionale degli alleli mutanti:
Allele equivalente (neutral)
Allele amorfo (loss-of-function)
Allele ipomorfo (partial loss-of-function)
Allele ipermorfo (gain-of-function)
Allele neomorfo (novel function)
Allele antimorfo (dominant-negative)
Nomenclatura internazionale HGVS (Human Genome Variation Society) delle varianti genetiche

7. Malattie mendeliane da mutazioni de novo (2,5 ore)
Craniosinostosi (sindrome di Apert, Crouzon, Pfeiffer): geni FGFR
Acondroplasia: gene FGFR3
Sindrome di Noonan: geni RAS-MAPK pathway
Sindrome di Rubinstein-Taybi: gene CREBBP/EP300
Meccanismo delle mutazioni de novo: età paterna avanzata, hotspot mutazionali

Italian

The course Medical Genetics 1 provides fundamental knowledge concerning the structure and function of the human genome, the methodologies of genetic and genomic analysis, the mechanisms of hereditary transmission, and chromosomal and subchromosomal disorders.
The programme is organised into a general section that includes:

Structural and functional organisation of the human genome

Techniques of genetic and genomic investigation (karyotype, FISH, array-CGH, NGS, NIPT)

Mechanisms of Mendelian and non-Mendelian inheritance

Chromosomal disorders (aneuploidies, mosaicisms)


Subchromosomal disorders (microdeletions, microduplications, chromosomal rearrangements)

Classification and nomenclature of genetic variants

Syndromes caused by de novo mutations (craniosynostosis, achondroplasia, Noonan syndrome, Rubinstein–Taybi syndrome)

Core textbooks (recommended for consultation):
Title: Neri, G., Genuardi, M. (2024). Genetica umana e medica, 5th edition. ISBN: 978-8821455209. Publisher: Edra.

Thompson & Thompson, Genetics and Genomics in Medicine (9th ed., 2023). ISBN: 978-0323547628. English edition.

Supplementary teaching materials:

Lecture slides will be made available on the University platform.

Selected scientific articles and review papers in English will be provided in PDF format, together with links to online resources (genetic databases, reference portals).

Provisions for specific student groups:
Erasmus/foreign students: Teaching materials are available in English on request. Recommended textbooks in English include: Nussbaum et al., Thompson & Thompson Genetics in Medicine (Elsevier); Strachan & Read, Human Molecular Genetics (Garland Science).

The module aims to provide students with fundamental knowledge of medical genetics and the skills needed to interpret genetic tests, in accordance with the Dublin Descriptors and the learning objectives of the Degree Programme in Medicine and Surgery.

Knowledge and understanding
At the end of the module, students should:
Know the structural and functional organisation of the human genome, the mechanisms regulating gene expression, and the different types of coding and non-coding RNA.
Understand the principles underpinning the main techniques of genetic analysis (karyotype, FISH, array-CGH, PCR, Sanger sequencing, NGS, NIPT).
Know the mechanisms of Mendelian (autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked) and non-Mendelian (mitochondrial, imprinting, uniparental disomy) inheritance.
Understand the pathogenesis of the main chromosomal aneuploidies and of microdeletion/microduplication syndromes.
Know the international nomenclature of genetic variants and the functional significance of the different classes of mutations.

Applying knowledge and understanding
At the end of the module, students should be able to:
Interpret a molecular karyotype report and recognise the main chromosomal abnormalities.
Analyse family pedigrees and determine the pattern of hereditary transmission.
Apply the principles of genetic counselling to calculate reproductive risk in families with chromosomal disorders.
Recognise the clinical indications for different genetic tests.
Correlate the clinical phenotype with the underlying genetic mechanism in the main genetic syndromes.

Making judgements
Students should develop:
The ability to critically evaluate genetic and genomic information.
The ability to recognise the limitations of diagnostic techniques.

Communication skills
Students should acquire:
The ability to use the scientific language of medical genetics appropriately.
The ability to communicate genetic information clearly and comprehensibly.

Learning skills
Students should:
Develop the ability to update their knowledge independently on topics in medical genetics.
Acquire the ability to consult genetic databases and the scientific literature.
Minimum content required to pass the examination
To achieve a pass mark (18/30), students must demonstrate that they:
Know the organisation of the human genome and the main mechanisms of gene regulation.

Know at least three of the genetic analysis techniques covered and their clinical indications.
Can recognise Mendelian inheritance patterns on family pedigrees.
Know the main chromosomal aneuploidies (trisomies 21, 18, 13; Turner syndrome) and their clinical significance.
Know at least two microdeletion/microduplication syndromes.
Know the basic nomenclature of genetic variants.

Required prior knowledge:

Cell and molecular biology: structure and function of nucleic acids, protein synthesis, cell division (mitosis and meiosis), cell cycle.
​
General genetics: Mendel’s laws, concept of gene, allele, genotype and phenotype, mutations.

Biochemistry: protein structure, enzymes, cellular metabolism.

The module comprises a total of 20 hours of teaching activities, structured as follows:

Lectures: 16 hours
Systematic presentation of the syllabus content supported by PowerPoint slides, summary schemes and visual material (karyotypes, clinical images, family pedigrees).

Interactive activities: 4 hours
In-class quizzes for the discussion of chromosomal and genetic disorders, guided analysis of family pedigrees and calculation of genetic risk, and interpretation of images relating to genetic syndromes and diagnostic techniques.

Small-group work consists of informal discussions during lectures.

Attendance:
Attendance is compulsory in accordance with the Degree Course Teaching Regulations for the Medicine and Surgery programme. A minimum attendance of 75% of lectures is required in order to be admitted to the examination. Attendance is recorded by means of a code displayed in class, which students must enter into the MyVanvitelli app

The assessment consists of an oral examination.
The examinations in Medical Genetics 1 and Medical Genetics 2 are held jointly with the examination in General Pathology and Pathophysiology 1 and 2 at the end of the first semester of the third year.
A reciprocal prerequisite applies: failure to pass the Medical Genetics examination prevents the student from taking the General Pathology and Pathophysiology examination in the same session, and vice versa.

Structure of the oral examination:
The exam is structured around three questions covering the following topics:

Question 1 – Assessment of knowledge of the organisation of the human genome, molecular mechanisms, and techniques of genetic analysis (karyotype, FISH, array-CGH, NGS, NIPT). The evaluation focuses on understanding methodological principles and the ability to identify appropriate clinical indications.

Question 2 – Mechanisms of hereditary transmission and Mendelian and chromosomal disorders: assessment of the ability to analyse pedigrees, recognise inheritance patterns, and calculate reproductive risk. Knowledge of the main genetic diseases is required.

Question 3 – Clinical-genetic reasoning: discussion of a pathogenic mechanism demonstrating an understanding of the logical processes underpinning medical genetics.

Minimum requirements for a pass (18/30):
To achieve a pass, the student must meet the following criteria.
Indicators of failure:
Answers not provided, completely incorrect, or irrelevant
Fragmentary and superficial knowledge
Inability to use specific terminology
Lack of understanding of fundamental mechanisms of hereditary transmission

The Medical Genetics 1 module is closely coordinated with the Medical Genetics 2 module (first semester, third year) and with the modules in General Pathology and Pathophysiology. Students are advised to consult the respective syllabi for an integrated view of the overall training pathway.

The human genome (3 hours)
1.1 Organisation of the human genome (1.5 hours)
Structure and number of human genes
Protein-coding genes and non-coding RNA genes
Organisation of chromatin: euchromatin and heterochromatin
Chromosome structure: telomeres and centromeres

1.2 Sex chromosomes and regulation (1.5 hours)
The X chromosome and X-chromosome inactivation (lyonisation)
The Barr body and the mechanism of gene dosage compensation

Pseudoautosomal regions (PAR1 and PAR2)
Functions of coding RNAs (mRNA, rRNA, tRNA) and non-coding RNAs (miRNA, lncRNA, snRNA)
Mechanisms of alternative splicing and their functional significance

Techniques of genetic and genomic analysis (4 hours)
2.1 Chromosomal analysis (1 hour)
Standard karyotype and banding techniques (G-banding, R-banding, Q-banding)
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH): principles, clinical indications, limitations
Array-CGH (Comparative Genomic Hybridization): clinical applications in the diagnosis of microdeletions and microduplications
​

2.2 Molecular biology techniques (1 hour)
Polymerase Chain Reaction (PCR): principles and applications
Sanger sequencing: technique and use in genetic diagnostics
Real-time PCR: quantification of nucleic acids
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): analysis of exon deletions/duplications and gene dosage

2.3 Next Generation Sequencing and non-invasive prenatal testing (2 hours)
Principles of Next Generation Sequencing (NGS)
Whole Genome Sequencing (WGS) and Whole Exome Sequencing (WES)
Targeted NGS: gene panels for specific disorders
Linkage analysis, microsatellites, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) and CNVs (Copy Number Variants)
Non-invasive Prenatal Testing (NIPT): principles, indications, diagnostic accuracy

Mechanisms of human genetics (2 hours)
3.1 Hereditary transmission (1 hour)
Mendelian inheritance: autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked (dominant and recessive)
Mitochondrial inheritance: features and associated disorders
Genomic imprinting and uniparental disomy (UPD)

3.2 Advanced concepts in medical genetics (1 hour)
Genetic heterogeneity (allelic and locus) and clinical (phenotypic) heterogeneity
Penetrance (complete and incomplete) and variable expressivity
Genetic anticipation in triplet repeat expansion disorders
Homozygosity and compound heterozygosity
Haploinsufficiency: mechanisms and associated disorders

Chromosomal pathology (3 hours)
4.1 Genetic counselling and reproductive risk (0.5 hours)
Principles of genetic counselling
Reproductive risk dependent on the partner (balanced translocations) and independent of the partner (aneuploidies)
Aneuploidies in spontaneous miscarriages and recurrence risk

4.2 Autosomal aneuploidies (1 hour)
Triploidy (paternal and maternal origin) and tetraploidy
Trisomy 21 (Down syndrome): clinical features, diagnosis, genotype–phenotype correlations
Trisomy 18 (Edwards syndrome)
Trisomy 13 (Patau syndrome)
Trisomy 16: most frequent aneuploidy in miscarriages
Chromosomal mosaicism: origin and clinical significance

4.3 Sex chromosome aneuploidies (1.5 hours)
Monosomy X (Turner syndrome): clinical features, mosaic variants
XXY trisomy (Klinefelter syndrome)
XXX trisomy and XYY syndrome
Correlations between phenotype and chromosomal constitution

Subchromosomal pathology (4 hours)
5.1 Structural chromosomal rearrangements (1 hour)
Terminal and interstitial chromosomal deletions
Paracentric and pericentric inversions: meiotic consequences
Balanced and unbalanced reciprocal translocations: risk for offspring
Robertsonian translocations: mechanism, frequency, reproductive risks
Marker chromosomes: clinical significance

5.2 Microdeletion and microduplication syndromes (3 hours)
Williams syndrome (del 7q11.23): clinical and genetic features
DiGeorge/velocardiofacial syndrome (del 22q11.2)
Cri du Chat syndrome (del 5p)
Smith–Magenis syndrome (del 17p11.2) and Potocki–Lupski syndrome (dup 17p11.2)
Wolf–Hirschhorn syndrome (del 4p)

Mendelian genetic disorders: molecular basis (1.5 hours)
6.1 Classification of point mutations (0.5 hours)
Transitions and transversions
Synonymous (silent) mutations, conservative and non-conservative missense mutations
Nonsense (stop) and nonstop mutations
Mutations affecting splicing

6.2 Structural mutations (0.5 hours)
Insertions and deletions with and without frameshift
Gene duplications and intragenic duplications
Gene conversion

6.3 Functional significance of variants (0.5 hours)
Functional classification of mutant alleles (Muller’s morphs):

Equivalent (neutral) allele
Amorphic (loss-of-function) allele
Hypomorphic (partial loss-of-function) allele
Hypermorphic (gain-of-function) allele
Neomorphic (novel function) allele
Antimorphic (dominant-negative) allele
International HGVS (Human Genome Variation Society) nomenclature for genetic variants

Mendelian disorders due to de novo mutations (2.5 hours)
Craniosynostosis (Apert, Crouzon, Pfeiffer syndromes): FGFR genes
Achondroplasia: FGFR3 gene
Noonan syndrome: genes in the RAS–MAPK pathway
Rubinstein–Taybi syndrome: CREBBP/EP300 genes
Mechanism of de novo mutations: advanced paternal age, mutational hotspots