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Principi generali di genetica medica e di genetica molecolare umana

Materiali didattici disponibili a lezione sotto forma di file elettronici. Testi consigliati per consultazione ed integrazioni sono:
• Thompson and Thompson Genetics in Medicine. Saunders 7th edition.
• Tom Strachan, Andrew Read. Human Molecular Genetics, 4th edition. Garland Science

CONOSCENZA E CAPACITÀ DI COMPRENSIONE
Alla fine del corso, lo studente acquisirà una conoscenza adeguata su:
- la struttura e l’organizzazione del genoma umano e la classificazione degli RNA non codificanti;
- i meccanismi di trasmissione delle malattie mendeliane (autosomica dominante, autosomica recessiva e legata al cromosoma X), le loro complicanze (penetranza incompleta, espressività variabile, varianti de novo, mosaicismo germinale) e le apparenti eccezioni all’ereditarietà mendeliana (trasmissione mitocondriale, mutazioni dinamiche e imprinting genomico);
- la classificazione delle varianti alla base delle malattie genetiche, sia dal punto di vista strutturale che funzionale;
- la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle più comuni malattie mendeliane;
- la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle più comuni malattie cromosomiche, incluse le patologie genomiche submicroscopiche;
- i diversi tipi di test genetici utilizzabili nell’ambito della consulenza prenatale e postnatale e le loro più appropriate indicazioni cliniche;
- i meccanismi patogenetici alla base dei disturbi complessi multifattoriali;
- i progressi nel campo delle terapie avanzate delle malattie genetiche.

CAPACITÀ DI APPLICARE CONOSCENZA E COMPRENSIONE
Alla fine del corso lo studente sarà in grado di:
- analizzare alberi genealogici familiari e determinare il modello di trasmissione ereditaria;
- eseguire semplici calcoli del rischio di ricorrenza delle malattie genetiche da fornire nell’ambito della consulenza genetica;
- riconoscere le indicazioni cliniche per i diversi test genetici;
- interpretare i risultati dei referti genetici;
- correlare il fenotipo clinico con il meccanismo genetico sottostante per le principali
sindromi genetiche.

AUTONOMIA DI GIUDIZIO
Alla fine del corso, lo studente svilupperà:
- la capacità di valutare criticamente le informazioni di genetica molecolare a fini diagnostici;
- la capacità di riconoscere i limiti delle tecniche diagnostiche disponibili per ciascuna categoria di malattia.

ABILITÀ COMUNICATIVE
Alla fine del corso lo studente acquisirà:
- la capacità di utilizzare in modo appropriato il linguaggio scientifico della genetica medica;
- la capacità di comunicare in modo chiaro e comprensibile le informazioni sul rischio genetico e sulla diagnosi molecolare.

CAPACITÀ DI APPRENDIMENTO
Alla fine del corso lo studente:

- svilupperà la capacità di aggiornare autonomamente le proprie conoscenze sui meccanismi patogenetici e sulle nuove terapie avanzate per le malattie genetiche;
- acquisirà la capacità di consultare banche dati genetiche e genomiche (OMIM, ClinVar, GeneCards) e la letteratura scientifica primaria.
l’interpretazione dei test genetici e il loro uso in consulenza prenatale e postnatale. Inoltre, avrà le conoscenze adeguate per riconoscere le principali malattie genetiche e sindromi complesse.

Conoscenze richieste:
Biologia cellulare e molecolare: struttura e funzione degli acidi nucleici, sintesi proteica, mitosi e meiosi.
Genetica generale: leggi di Mendel, concetto di gene, allele, genotipo e fenotipo, mutazioni.
Biochimica: struttura delle proteine, enzimi, metabolismo cellulare.

I metodi di insegnamento prevedono sia lezioni frontali che test interattivi.
Le lezioni frontali saranno organizzate nei seguenti moduli:
1) Classificazione delle malattie mendeliane: studio dei loro meccanismi patogenetici e ricognizione sulle prospettive terapeutiche
2) Malattie cromosomiche e patologie multifattoriali
3) Il test genetico: classificazione, indicazioni e descrizione delle principali procedure applicate
I test pratici interattivi si focalizzeranno sull’approccio a individui con una presumibile malattia genetica e sull’interpretazione dei risultati del test genetico. I test che verteranno sul riconoscimento di alcune malattie genetiche saranno supportati dalla presentazione di casi clinici, sia in immagini che video.
Al termine del Corso, sara’ somministrato agli student un test (anonimo) a quiz per la valutazione del loro apprendimento. La frequenza alle lezioni è obbligatoria. È richiesto almeno il 75% delle frequenze per poter accedere all'esame.

La prova d’esame sarà sostenuta contestualmente alle prove dell’insegnamento di Patologia e Fisiopatologia Generale alla fine del I semestre del III anno. Il non superamento dell’esame di Genetica medica non consentirà lo svolgimento dell’esame di Patologia e Fisiopatologia Generale e viceversa.
L’esame orale è basato su tre domande ciascuna relativa ai tre moduli di lezioni precedentemente descritti. In particolare, sarà richiesta la conoscenza adeguata 1) di una malattia genetica trattata a lezione, 2) dei test diagnostici molecolari a supporto e 3) di un meccanismo/ragionamento di genetica medica volto a dimostrare la comprensione dei percorsi logici. Risposte non date, fuori tema o generiche saranno considerate elementi di non sufficienza. Il voto finale sara’ espresso in trentesimi e il minimo per il superamento della prova sara' 18. La lode sarà proposta collegialmente per gli studenti che dimostreranno una conoscenza oltre quella richiesta dal corso.

Il materiale utilizzato per le attivita' didattiche sarà condiviso mediante la piattaforma SharePoint.

1. Il genoma
Il genoma umano: geni ed organizzazione. Cromatidi e cromosomi: telomeri, centromeri, eucromatina ed eterocromatina. Il cromosoma X e la sua inattivazione, regioni PAR. La funzioni degli RNA codificanti e non codificanti. Lo splicing e le sue alterazioni.
2. I test genetici.
L'analisi del cariotipo e i bandeggi, la FISH. Array CGH. PCR, sequenziamento, real-time PCR, MLPA. Analisi di linkage, microsatelliti, CNV e SNPs. Next generation sequencing (NGS), WGS, WES, targeted NGS. Noninvasive Prenatal Testing (NIPT)
3. I meccanismi della genetica umana
I meccanismi di trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani. Eredità mitocondriale. L’imprinting e la disomia uniparentale. Eterogeneità clinica ed eterogeneità genetica. Penetranza ed espressività, anticipazione. Omozigosità ed eterozigosità composta. Aploinsufficienza.
4. Le malattie mendeliane
Classi di mutazioni puntiformi, transizione e trasversione, conservative, missenso, nonsenso, nonstop. Inserzioni, delezioni con frame-shift e non, duplicazioni, conversione genica. Significato patologico delle varie classi di variazioni del DNA: alleli equivalente, amorfo, ipomorfo, ipermorfo, neomorfo e antimorfo. Nomenclatura internazionale delle variazioni genetiche
5. Malattie mendeliane monoalleliche con mutazioni de novo (es: acondroplasia, sindromi rare, ecc).
6. Malattie mendeliane monoalleliche a trasmissione autosomica dominante (es. neurofibromatosi, s. di Marfan, rene policistico, osteogenesi imperfetta).
7. Malattie mendeliane monoalleliche legate al cromosoma X (distrofia muscolare di Duchenne e Becker, emofilia, sindrome di Rett).
8. Malattie mendeliane bialleliche a trasmissione autosomica recessiva (fibrosi cistica, alfa e beta talassemia, amiotrofia muscolare spinale, malattie da accumulo lisosomiale)
9. Mutazioni dinamiche
Mutazioni dinamiche in regioni non codificanti (X-fragile, distrofia miotonica). Mutazioni dinamiche in regioni codificanti (corea di Huntington, atassie spino-cerebellari)
10. Mutazioni in regioni cromosomiche con imprinting (Prader-Willi, Beckwith Wiedemann, Angelman, Silver-Russel).
11. Mutazioni del DNA mitocondriale (MERFF, MELAS, LHON, KS, s. di Leigh)
12. Patologie cromosomiche e subcromosomiche
La consulenza genetica: rischio riproduttivo dipendente ed indipendente dal partner. Aneuploidie negli aborti e rischio di ricorrenza. Triploidia, tetraploidia. Trisomie autosomiche (21, 18, 13, 16) e dei cromosomi sessuali. Mosaicismo. Le monosomie, la sindrome di Turner. Delezioni cromosomiche, inversioni paracentriche e pericentriche. Traslocazioni sbilanciate e bilanciate, robertsoniane, cromosomi marcatori. Delezioni e duplicazioni submicroscopiche (Williams, diGeorge, Cri du Chat, Smith Magenis, Wolf Hirschhorn)
13. Caratteri multifattoriali e studi GWAs
14. Ruolo dei microRNA in malattie genetiche
15. Principi generali di terapie avanzate per malattie genetiche (terapia genica, sostituzione enzimatica, terapia cellulare, editing genomico).

English

The general principles of medical genetics and human molecular genetics

Teaching materials available in class in the form of electronic files
The recommended texts for consultations are:
• Thompson and Thompson Genetics in Medicine. Saunders 7th edition.
• Tom Strachan, Andrew Read. Human Molecular Genetics, 4th edition. Garland Science

KNOWLEDGE AND UNDERSTANDING
At the end of the course, the student will reach adequate knowledge on:
- The structure and organization of the human genome and the classification of noncoding RNAs;
- The mechanisms of transmission of mendelian diseases (autosomal dominant, recessive and X-linked), their complications (incomplete penetrance, variable expressivity, de novo variants, germline mosaicism), and the apparent exception of mendelian inheritance (mitochondrial transmission, dynamic mutation, and genomic imprinting);
- The classification of variants underlying genetic diseases, both from a structural and functional viewpoints;
- The understanding of the pathogenic mechanisms behind the most common mendelian diseases;
- The understanding of the pathogenic mechanisms behind the most common chromosomal diseases including also submicroscopic geneomic disorders;
- The different types of genetic tests that can be used in the context of either prenatal or postnatal counseling and their most appropriate clinical indications;
- The pathogenic mechanisms at the basis of complex, multifactorial disorders;
- The progress in the field of advanced therapies of genetic diseases.

APPLYING KNOWLEDGE AND UNDERSTANDING
At the end of the course the student will be able to:
- Analyse family pedigrees and determine the pattern of hereditary transmission;
- perform simple calculations of recurrence risks of genetic diseases to be provided in genetic counseling;
- Recognise the clinical indications for different genetic tests.
- interpret the results of genetic reports;
- Correlate the clinical phenotype with the underlying genetic mechanism in the main genetic syndromes
MAKING JUDGEMENTS
At the end of the course, the student will develop:
- The ability to critically evaluate molecular genetic information for diagnostic purposes
- The ability to recognise the limitations of diagnostic techniques available for each disease category
COMMUNICATION SKILLS
At the end of the course the student will acquire:
1) The ability to use the scientific language of medical genetics appropriately
2) The ability to communicate information on genetic risk and molecular diagnosis in a clear and comprehensive fashion

LEARNING SKILLS
At the end of the course the student will:
1) Develop the ability to independently update knowledge on pathogenic mechanisms and novel gene/molecular therapies for genetic diseases
2) Acquire the ability to consult genetic databases (OMIM, ClinVar, GeneCards) and primary scientific literature

Required prior knowledge:
Cell and molecular biology: structure and function of nucleic acids, protein synthesis, mitosis and meiosis.
General genetics: Mendel's laws, concepts of gene, allele, genotype and phenotype, mutations.
Biochemistry: protein structure, enzymes, cellular metabolism.

The teaching methods will involve both lectures and practical tests
The lectures will be organized in the following modules:
1) Classification of Mendelian diseases, their mechanisms and related therapeutic approaches
2) Chromosomal diseases and multifactorial disorders
3) The genetic test: classification, description of procedures and indications
The practical tests will be focused on how to approach individuals with a possible genetic condition and on how to interpret the results of genetic tests. The tests dealing with recognition of some genetic diseases will be accompanied by presentations of clinical cases, in images and videos
At the end of the course there will be a mock (and anonymous) written test through quizzes for a final evaluation of students’ preparation. Attendance at classes is compulsory. A minimum of 75% of attendance is required to access the exam.

The exam will be taken at the end of the first semester of the third year. Failure to pass the Medical Genetics exam will not allow the General Pathology and Physiopathology examination to take place and vice versa.
The oral exam is based on three questions pertaining to each the three above-mentioned modules. More in general, appropriate knowledge 1) of a genetic disease treated in class, 2) of supporting molecular diagnostic tests and 3) of a mechanism / reasoning of medical genetics will be required to demonstrate the understanding of logical pathways. Answers not given, off topic or generic knowledge will be considered as elements of insufficiency. The final grade will be expressed in thirtieths, and the minimum passing grade for the exam will be 18. The praise will be proposed collegially for students who will demonstrate a knowledge beyond that required by the course.

The material used for the teaching activities will be shared by SharePoint platform.

1. The genome
The human genome: genes and their organization. Chromatids and chromosomes: telomeres, centromeres, euchromatin and heterochromatin. The X chromosome and its inactivation, PAR regions. The function of coding and non-coding RNAs. Splicing and its alterations.
2. Genetic tests.
Karyotype analysis, FISH. Array CGH. PCR, Sanger sequencing, real-time PCR, MLPA. Linkage analysis, microsatellites, CNV and SNPs. Next generation sequencing (NGS), Whole Genome Sequencing (WGS), Whole Exome Sequencing (WES), targeted NGS. Non-invasive Prenatal Testing (NIPT)
3. The mechanisms of human genetics
Transmission of Mendelian characters. Mitochondrial inheritance. Imprinting and uniparental disomy. Clinical heterogeneity and genetic heterogeneity. Penetrance and expressivity, anticipation. Homozygosity and compound heterozygosity. Haploinsufficiency.
4. Mendelian diseases
Classes of point mutations, transition and transversion, conservative, missense, nonsense, nonstop. Insertions, deletions with frame-shift and non-duplications, gene conversion. Pathological significance of the various classes of DNA variations: equivalent alleles, amorphous, hypomorphic, hypermorphic, neomorphic and antimorphic alleles. International nomenclature of genetic variations
5. Mendelian monoallelic disorders with de novo mutations (e.g., achondroplasia).
6. Mendelian monoallellic diseases with autosomal dominant transmission (e.g., neurofibromatosis, Marfan syndrome, polycystic kidney, osteogenesis imperfecta).
7. Mendelian monoallelic X-linked disorders (Duchenne and Becker muscular dystrophies, hemophilia, Rett syndrome).
8. Mendelian diseases with autosomal recessive transmission (cystic fibrosis, alpha and beta thalassemia, spinal muscular atrophy, hemochromatosis, lysosomal storage diseases)
9. Dynamic mutations. Dynamic mutations in non-coding regions (fragile X, myotonic dystrophy, Friedreich’s Ataxia). Dynamic mutations in coding regions (Huntington's chorea, spino-cerebellar ataxias)
10. Mutations in chromosomal regions with imprinting (Prader-Willi, Beckwith Wiedemann, Angelman, Silver-Russel).
11. Mitochondrial DNA mutations (MERFF, MELAS, LHON, KS, S. Leigh)
12. Chromosomal and subchromosomal diseases
Genetic counseling: reproductive risk dependent and independent of the partner. Aneuploidy in abortions and risk of recurrence. Triploidy, tetraploidy. Autosomal trisomies (21, 18, 13, 16) and trisomies of sex chromosomes. Mosaicism. Monosomies, Turner's syndrome. Chromosomal deletions, paracentric and pericentric inversions. Unbalanced and balanced translocations, Robertsonian, marker chromosomes. Sub-microscopic deletions and duplications (Williams, diGeorge, Cri du Chat, Smith Magenis, Wolf Hirschhorn syndromes)
13. Multi-factorial characters and GWAs studies
14. microRNA function and role in genetic diseases
15. General principles of advanced therapies for genetic diseases (gene therapy, enzyme replacement, stem cell therapy, genome editing)