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    Sandro COSCONATI

    Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA I

    Corso di laurea magistrale a ciclo unico in FARMACIA

    SSD: CHIM/08

    CFU: 12,00

    ORE PER UNITÀ DIDATTICA: 96,00

    Periodo di Erogazione: Annualità Singola

    Italiano

    Lingua di insegnamento

    ITALIANO

    Contenuti

    La prima parte dell’insegnamento è dedicata alla descrizione, a grandi linee dei principi di farmacocinetica e farmacodinamica, che rappresentano il fondamento formativo essenziale per la comprensione dell’attività e dell’utilizzo dei farmaci. La seconda parte comprende, invece, lo studio sistematico dei chemioterapici quali antibatterici, antimicotici, antiprotozoari, antivirali, antifungini ed antitumorali. Il corso si propone di fornire conoscenze sulle relazioni tra la struttura e l’attività dei farmaci trattati, sul modo in cui essi esprimono la loro azione biologica, nonché sugli impieghi terapeutici.

    Testi di riferimento

    1. Gasco, Gualtieri, Melchiorre. Chimica Farmaceutica. Casa Editrice Ambrosiana.
    2. Foye. Principi di chimica Farmaceutica. Casa Editrice.
    3. Giovanni Greco. Farmacocinetica e Farmacodinamica su Basi Chimico-Fisiche. Loghia Publishing Group.

    Obiettivi formativi

    Lo scopo del corso è quello di fornire allo studente competenze che gli permettono di: 1) conoscere il meccanismo d'azione molecolare di un farmaco ed in particolare i tipi di legami ed i fattori sterici coinvolti nell'interazione farmaco-bersaglio molecolare; 2) conoscere le principali classi di farmaci che interagiscono con bersagli posti nelle cellule ospite; 3) applicare le conoscenze apprese per comprenderne le sintesi generali, le proprietà chimico-fisiche, i meccanismi d'azione, le relazioni struttura-attività, nonché l'uso e gli aspetti chimico-tossicologici.

    Prerequisiti

    Conoscenze e abilità fornite dal corso di Chimica Organica I

    Metodologie didattiche

    Il corso è articolato in 96 ore di lezioni frontali e prevede la frequenza obbligatoria. La frequenza verrà registrata mediante raccolta delle firme all’inizio di ogni lezione. Lo studente non potrà assentarsi dalle lezioni per più del 25% delle ore.

    Metodi di valutazione

    Durante lo svolgimento del corso sono effettuate due prove scritte in itinere della durata di 180 minuti ciascuna, che avranno come oggetto gli argomenti trattati fino alla data della prova stessa. Le prove saranno a risposta aperta ed atte a verificare le conoscenze acquisite dallo studente in merito ai principi di farmacocinetica, relazioni struttura-attività, meccanismo d’azione e procedure sintetiche dei farmaci trattati. Il superamento di tali prove di accertamento lo studente dalla prova scritta. Per il superamento della prova in itinere, lo studente dovrà ricevere una votazione di almeno 18/30. La votazione finale sarà calcolata facendo una media delle singole votazione ricevute dallo studente sulle due prove in itinere.
    In carenza o insufficienza delle prove in itinere lo studente dovrà sostenere la prova scritta nelle date previste dal calendario di esame.
    L’esame consiste nel superamento, con una votazione di almeno 18/30, di una prova scritta, della durata di 180 minuti, dove lo studente, attraverso domande a risposta aperta, dovrà applicare le conoscenze acquisite sui principi di farmacocinetica, sulle relazioni struttura-attività, sul meccanismo d’azione e sulle procedure sintetiche dei farmaci oggetti del corso.

    Altre informazioni

    I docenti sono disponibili per ricevimento studenti nei giorni indicati sulla scheda insegnamento disponibile sul sito internet del dipartimento e su richiesta inoltrata via email.

    Programma del corso

    Parte Generale
    Definizione di Chimica farmaceutica. Definizione di principio attivo, forma farmaceutica, farmaco. Scoperta e sviluppo di un Farmaco: dalla serendipity alla progettazione razionale. Le moderne tecnologie nella scoperta e sviluppo di un farmaco. Proprietà chimico-fisiche dei farmaci e farmacocinetica: solubilità e velocità di dissoluzione, comportamento acido-base, lipofilia. Le membrane biologiche ed i meccanismi di assorbimento dei farmaci. Assorbimento, Distribuzione, Escrezione, Metabolizzazione e Tossicità dei farmaci (ADMET). Curve di livello plasmatico dei farmaci.

    Parte Sistematica
    ANTIBATTERICI
    Generalità sui batteri. Meccanismi generali d'azione antibatterica. Batteriostatici e battericidi. Resistenza antibatterica.
    Sulfamidici. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali sulfamidici, inclusi Sulfatiazolo, sulfametiltiazolo, sulfacetamide, sulfadiazina, sulfametoxazolo, sulfadimetoxina, sulfalene, sulfasalazina, sulfamerazine. Associazioni sulfamidiche: cotrimoxazolo. Sintesi della sulfamerazina.
    Nitrofurani. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali nitrofurani, quali Nitrofurale, nifuratel, nitrofurantoina.
    Chinoloni. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali chinoloni. Acidi nalidixico e pipemidico, cinoxacina, norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina, moxifloxacina, rufloxacina, lomefloxacina, prulifloxacina. Sintesi norfloxacina.

    Inibitori della sintesi della parete batterica.
    Biosintesi del peptidoglicano e della sintesi proteica nei batteri ed effetti su di esse degli antibiotici antibatterici.
    Penicilline. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione delle principali penicilline. Penicilline a spettro ristretto e sensibili alle β-lattamasi: benzilpenicillina. Penicilline a spettro ristretto e resistenti alle β-lattamasi: oxacillina, flucloxacillina. Penicilline ad ampio spettro: ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, ticarcillina, piperacillina. Meccanismi di resistenza alle penicilline: β-Lattamasi. Inibitori delle β-Lattamasi. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam. Sultamicillina. Sintesi dell’acido 6-amino penicillanico, della Meticillina e dell’oxacillina.
    Cefalosporine. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione delle principali cefalosporine. Cefalosporine di 1a generazione: cefalexina, cefalotina, cefazolina. Cefalosporine di 2a generazione: cefoxitina, cefuroxima, cefamandolo, cefacloro, cefonicid. Cefalosporine di 3a generazione: cefotaxima, ceftazidima, ceftriazone, cefixima, cefpodoxima. Cefalosporine di 4a generazione: cefepime. Sintesi ceftriaxone.
    Carbapenemi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali Carbapenemi Imipenem, meropenem, ertapenem.
    Monobattami. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali monobattami. Aztreonam.
    Farmaci che bloccano la sintesi della parete batterica non inibitori delle PBP.
    Glicopeptidi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali glicopeptidi. Vancomicina e teicoplanina.
    Polipeptidi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali polipeptidi. Bacitracina, tirotricina, polimixina B, colistina.
    Inibitori della sintesi proteica
    Principali differenze tra la struttura ed il funzionamento dei ribosomi nelle cellule procariotiche ed eucariotiche.
    Inibitori della subunità 30S
    Tetracicline. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione delle principali tetracicline. Tetraciclina, clortetraciclina, metaciclina, meclociclina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina, rolitetraciclina, limeciclina. Sintesi doxicliclina.
    Lincosamidi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali lincosamidi, inclusi Clindamicina, lincomicina e derivati.
    Aminoglicosidi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali aminoglicosidi, inclusi Streptomicina, tobramicina, gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamicina, neomicina.
    Amfenicoli. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali amfenicoli, inclusi, Cloramfenicolo (s, processo Parke-Davis) and tiamfenicolo. Sintesi cloramfenicolo.
    Macrolidi. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali macrolidi, inclusi Eritromicina, roxitromicina, azitromicina , claritromicina, fluritromicina, troleandomicina, midecamicina, josamicina, miocamicina, rokitamicina, spiramicina.
    Antibatterici con diverso meccanismo d’azione. Fosfomicina, linezolid
    ANTIMICOBATTERICI
    Generalità sui micobatteri. Principali differenze nella struttura della parete dei micobatteri e dei procarioti. Generalità sulle infezioni da micobatteri. Tubercolosi e lebbra. Strutture, meccanismo d’azione e spettro d’azione dei principali agenti antitubercolari. Classificazione dei farmaci antitubercolari. I scelta: Isoniazide, Rifampicina, Rifapentina, Etambutolo, Pirazinamide, Streptomicina. II scelta: Acido p-amminosalicilico, Etionamide, Cicloserina, Tioacetazone, Moxifloxacina, Amikacina, Kanamicina. Meccanismi di resistenza.
    ANTIMALARICI
    Ciclo biologico dei parassiti della malaria. Alcaloidi della corteccia di china. Artemisinina e suoi derivati. Atovaquone. Derivati della 4-aminochinolina: clorochina. Derivati fluorenilmetanolici: lumefantrina. Derivati chinolinometanolici: meflochina. Derivati della 8-aminochinolina: primachina . Antifolici: proguanile, pirimetamina, trimetoprim. Sintesi trimetoprim.

    ANTIFUNGINI
    Generalità sulle micosi. Principali differenze tra la parete della cellula dei funghi e quella procariotica ed eucariotica. Antibiotico-terapia: antibiotici polienici (amfotericina, nistatina); echinocandine (caspofungin, anidulafungina, micafungin); griseofulvina. Antifungini imidazolici: clotrimazolo, bifonazolo, econazolo, miconazolo, isoconazolo , tioconazolo, fenticonazolo, sertaconazolo, chetoconazolo. Antifungini triazolici: itraconazolo, posaconazolo, fluconazolo, voriconazolo. Antifungini a struttura varia: flucitosina, terbinafina , ciclopiroxolamina.

    ANTIVIRALI
    Generalità sui virus. Classificazione dei virus e ciclo vitale dei principali virus patogeni. Vaccini, immunoglobuline, sostanze immunomodulanti (cenni). Interferoni. Antivirali antinfluenzali: amantadina, zanamivir, oseltamivir. Idoxuridina. Brivudina. Ribavirina. Entecavir e telbivudina. Boceprevir e telaprevir. Aciclovir e valaciclovir. Penciclovir e famciclovir. Ganciclovir e valganciclovir. Foscarnet sodico, Adefovir. Farmaci anti-HCV Terapia antiretrovirale: inbitori nucleosidici/nucleotidici e non-nucleosidici della trascrittasi inversa [zidovudina, didanosina, stavudina, lamivudina , abacavir, emtricitabina, tenofovir, nevirapina, efavirenz , etravirina, rilpivirina]; inibitori dell' HIV proteasi (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir); inibitori della fusione (enfuvirtide); CCR5 antagonisti (maraviroc); inibitori dell'integrasi [raltegravir].
    FARMACI ANTINEOPLASTICI
    Generalità sulle neoplasie e sulle terapie delle malattie neoplastiche
    Citotossici. Agenti alchilanti: clorambucile, melfalan, bendamustina, ciclofosfamide, busulfan, carmustina, temozolomide. Antimetaboliti: metotrexato, citarabina, fluorouracile, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina. Alcaloidi della vinca: vinblastina, vincristina, vinorelbina. Derivati della podofillotossina: etoposide. Taxani: paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel. Antibiotici citotossici: antracicline (daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina), mitoxantrone, bleomicine, mitomicina. Citotossici vari: complessi del platino [cisplatino, carboplatino, oxaliplatino]; trabectedina; camptotecine (irinotecan e topotecan).
    Terapia endocrina. Ormoni ed agenti correlati: medrossiprogesterone, analoghi ed antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (buserelina, leuprorelina, goserelina, triptorelina, ganirelix, degarelix). Antagonisti ormonali e sostanze correlate: tamoxifene, fulvestrant, exemestane, anastrozolo, abiraterone, flutamide, bicalutamide.
    Terapia Biologica. Inibitori di protein chinasi: imatinib, gefitinib ed erlotinib, sunitinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, lapatinib, pazopanib, vandetanib, verumafenib, crizotinib, ruxolitinib, axitinib, bosutinib. Modificatori della risposta biologica: interferoni, aldesleuchina (cenni), anticorpi monoclonali. Sintesi del Lapatinib.

    English

    Teaching language

    Italian

    Contents

    In the first part of the course, principles of pharmacodynamics and pharmacokinetics will be discussed, these represent the bases to understand the activity of drugs as well as their use. In the second part, chemotherapeutics will be discussed in a systematic way. In particular, antibacterial, antiviral, antimycotic, and antitumor drugs will be discussed. The course aims at providing for each drug classes the structure-activity relationships, the mechanism of action as well as their therapeutic applications.

    Textbook and course materials

    1. Gasco, Gualtieri, Melchiorre. Chimica Farmaceutica. Casa Editrice Ambrosiana.
    2. Foye. Principi di chimica Farmaceutica. Casa Editrice.
    3. Giovanni Greco. Farmacocinetica e Farmacodinamica su Basi Chimico-Fisiche. Loghia Publishing Group.

    Course objectives

    The aim of this course is to provide the student with the knowledges of the mechanism of action of drugs and of the drug-target specific interactions; provide the informations on the main drug classes that interact with the target present in the host cells. After the course the student will be able to apply the acquired know-how to understand the drug syntheses, the physic-chemical properties, the mechanism of action, the structure-activity relationships as well as the chemo-toxicological aspect of drugs.

    Prerequisites

    Knowledges and skills furnished by the course of Organic Chemistry I

    Teaching methods

    The course is articulated into 96 hours of lectures and includes mandatory attendance. The frequency will be recorded by collecting signatures at the beginning of each lesson. The student cannot be absent from classes for more than 25% of the hours.

    Evaluation methods

    During the course of the course two written tests are held in itinere lasting 180 minutes each, which will focus on the topics covered up to the date of the test itself. The tests will be open-ended and aimed at verifying the knowledge acquired by the student regarding the principles of pharmacokinetics, structure-activity relationships, mechanism of action and synthetic procedures of the treated drugs. The passing of these tests of assessment the student from the written test. To pass the test in progress, the student must receive a grade of at least 18/30. The final vote will be calculated by averaging the individual votes received by the student on the two tests in progress.
    In the absence or inadequacy of the tests in progress the student will have to take the written test on the dates indicated in the exam timetable.
    The exam consists of passing, with a grade of at least 18/30, a written test, lasting 180 minutes, where the student, through open-ended questions, will have to apply the knowledge acquired on the principles of pharmacokinetics, on the structure relationships -activity, on the mechanism of action and on the synthetic procedures of the drugs objects of the course.

    Other information

    Teachers are available for receiving students on the days indicated on the teaching form available on the website of the department and on request sent by email.

    Course Syllabus

    General Part
    Definition of Medicinal chemistry. Definition of active component of drugs, pharmaceutical form, drug. Discovery and development of a drug: from serendipity to rational design. Modern technologies in the discovery and development of a drug. Chemical-physical properties of drugs and pharmacokinetics: solubility and dissolution rate, acid-base behavior, lipophilia. Biological membranes and drug absorption mechanisms. Absorption, Distribution, Excretion, Metabolization and Toxicity of drugs (ADMET). Plasma level curves of drugs.


    Systemic Part
    General information on bacteria. General mechanisms of antibacterial action. Bacteriostatic and bactericidal. Antibacterial resistance.
    Sulfonamides drugs. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main sulfonamides, including Sulfatiazole, sulfametiltiazole, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamethoxazole, sulfadimetoxine, sulphaene, sulfasalazine, sulfamerazine. Sulfonamide associations: cotrimoxazole. Sulfamerazine synthesis.
    Nitrofurans. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main nitrofurans, including Nitrofural, nifuratel, nitrofurantoin.
    Quinolones. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main duinolones, including Nalidixic and pipemidic acids, cinoxacin, norfloxacin, pefloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin, moxifloxacin, rufloxacin, lomefloxacin, prulifloxacin. Synthesis norfloxacin.

    Inhibitors of the bacterial wall synthesis.
    Biosynthesis of peptidoglycan and protein synthesis in bacteria and effects on them of antibacterial antibiotics.
    Penicillins. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main penicillins. Penicillins with narrow spectrum and sensitive to β-lactamases: benzylpenicillin. Narrow-spectrum penicillins resistant to β-lactamases: oxacillin, flucloxacillin. Broad-spectrum penicillins: ampicillin, amoxicillin, bacampicillin, ticarcillin, piperacillin. Penicillin resistance mechanisms: β-Lactamase. Inhibitors of β-Lactamases. Clavulanic acid, sulbactam, tazobactam. Sultamicillin. 6-amino penicillanic acid, Meticillin and oxacillin syntheses
    Cephalosporins. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main cephalosporins. 1st generation cephalosporins: cephalexin, cephalothin, cefazolin. 2nd generation cephalosporins: cefoxitin, cefuroxime, cefamand, cefaclor, cefonicid. Cephalosporins of the 3rd generation: cefotaxima, ceftazidime, ceftriazone, cefixime, cefpodoxime. 4th generation cephalosporins: cefepime. Ceftriaxone synthesis.
    Monobactams. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main monobattami. Aztreonam. Carbapenems. Imipenem, meropenem, ertapenem.
    Drugs that block non-PBP inhibitory bacterial wall synthesis.
    Glycopeptides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main glycopeptides. Vancomycin and teicoplanin.
    Polypeptides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main polypeptides. Bacitracin, thyrotricin, polymyxin B, colistin.

    Protein synthesis inhibitors
    Main differences between the structure and functioning of ribosomes in prokaryotic and eukaryotic cells.
    Inhibitors of the 30S subunit
    Tetracycline. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main tetracyclines. Tetracycline, chlortetracycline, methacrycline, meclocycline, doxycycline, minocycline, tigecycline, rolitetracycline, limecycline. Doxicliclina synthesis.
    Amphenicols. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main amphenicols, including Chloramphenicol (s, Parke-Davis process), thiamphenicol. Chloramphenicol synthesis.
    Macrolides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main macrolides, including Erythromycin, roxithromycin, azithromycin, clarithromycin, flurithromycin, troleandomycin, midecamycin, josamycin, myocamycin, rokitamycin, spiramycin.
    Lincosamides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main lincosamides, including Clindamycin, lincomycin and derivatives.
    Aminoglycosides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main Aminoglycosides, including Streptomycin, tobramycin, gentamicin, amikacin, netilmicin, kanamycin, neomycin.
    Antibacterials with different mechanism of action. Phosphomycin, linezolid
    ANTIMYCOBACTERIALS
    General information on mycobacteria. Main differences in the wall structure of mycobacteria and prokaryotes. General information on mycobacterial infections. Tuberculosis and leprosy. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main anti-tuberculosis agents. Classification of anti-tuberculosis drugs. The choice: Isoniazid, Rifampicin, Rifapentine, Ethambutol, Pyrazinamide, Streptomycin. The choice: p-aminosalicylic acid, Etionamide, Cycloserine, Thioacetazone, Moxifloxacin, Amikacin, Kanamycin. Resistance mechanisms.

    ANTIMALARIAS
    Generalities on protozoa.nBiological cycle of malaria parasites. Alkaloids of the bark of china. Artemisinin and its derivatives. Atovaquone. Derivatives of 4-aminoquinoline: chloroquine. Fluorenylmethanol derivatives: lumefantrine. Quinolinomethanol derivatives: mefloquine. 8-aminoquinoline derivatives: primachine. Antifolics: proguanyl, pyrimethamine, trimethoprim. Trimethoprim synthesis.

    ANTIFUNGALS
    General information on mycoses. Main differences between the wall of the fungi cell and that of prokaryotic and eukaryotic. Antibiotic therapy: polyenic antibiotics (amphotericin, nystatin); echinocandins (caspofungin, anidulafungin, micafungin); griseofulvin. Imidazole antifungals: clotrimazole, bifonazole, econazole, miconazole, isoconazole, tioconazole, fenticonazole, sertaconazole, ketoconazole. Triazole antifungals: itraconazole, posaconazole, fluconazole, voriconazole. Antifungals with various structures: flucitosine, terbinafine, cyclopiroxolamine..
    ANTIVIRAL
    General information on viruses. Classification of viruses and life cycle of the main pathogenic viruses. Vaccines, immunoglobulins, immunomodulatory substances (outline). Interferons. Anti-fluent antivirals: amantadine, zanamivir, oseltamivir. Idoxuridine. Brivudine. Ribavirin. Entecavir and telbivudine. Boceprevir and telaprevir. Acyclovir and valacyclovir. Penciclovir and famciclovir. Ganciclovir and valganciclovir. Foscarnet sodium, Adefovir. Anti-HCV drugs Antiretroviral therapy: nucleoside / nucleotide and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors [zidovudine, didanosine, stavudine, lamivudine, abacavir, emtricitabine, tenofovir, nevirapine, efavirenz, etravirine, rilpivirine]; HIV protease inhibitors (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir); fusion inhibitors (enfuvirtide); CCR5 antagonists (maraviroc); integrase inhibitors [raltegravir].

    ANTINEOPLASTIC DRUGS
    General information on neoplasms and therapies of neoplastic diseases
    Cytotoxic. Alkylating agents: chlorambucil, melphalan, bendamustine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, temozolomide. Antimetabolites: methotrexate, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine. Vinca alkaloids: vinblastine, vincristine, vinorelbine. Derivatives of podophyllotoxin: etoposide. Taxani: paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel. Cytotoxic antibiotics: anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin), mitoxantrone, bleomycine, mitomycin. Cytotoxic substances: platinum complexes [cisplatin, carboplatin, oxaliplatin]; trabectedin; camptothecins (irinotecan and topotecan).
    Endocrine therapy. Hormones and related agents: medroxyprogesterone, analogues and gonadotropin-releasing hormone antagonists (buserelin, leuprorelin, gosereline, triptorelin, ganirelix, degarelix). Hormonal antagonists and related substances: tamoxifen, fulvestrant, exemestane, anastrozole, abiraterone, flutamide, bicalutamide.
    Biological Therapy. Protein kinase inhibitors: imatinib, gefitinib and erlotinib, sunitinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, lapatinib, pazopanib, vandetanib, verumafenib, crizotinib, ruxolitinib, axitinib, bosutinib. Modifiers of biological response: interferons, aldesleukin (signs), monoclonal antibodies. Lapatinib Synthesis.

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