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    Salvatore DI MARO

    Insegnamento di ANALISI DEI MEDICINALI II

    Corso di laurea magistrale a ciclo unico in FARMACIA

    SSD: CHIM/08

    CFU: 8,00

    ORE PER UNITÀ DIDATTICA: 64,00

    Periodo di Erogazione: Secondo Semestre

    Italiano

    Lingua di insegnamento

    ITALIANO

    Contenuti

    Processi di purificazione di miscele complesse di composti di interesse farmaceutici: metodica di Staudinger, distillazione, cristallizzazione, sublimazione, estrazione in continuo e discontinuo e cromatografia. Principi per l’identificazione di composti di interesse farmaceutici: saggi di carattere generale per l’identificazione dei cationi e degli anioni, saggi di carattere generale per l’identificazione degli eteroatomi, saggi specifici per il riconoscimento dei gruppi funzionali. Punto di fusione, principi ed applicazione. Principi di spettrometria di massa, spettroscopia UV ed NMR.

    Testi di riferimento

    1. Savelli, F.; Bruno, O., Analisi Chimico Farmaceutica, Piccin, Perugia, Ultima Edizione.
    2. Carta A.; Mamolo M.G.; Novelli F.; Piras S., Analisi Farmaceutica Qualitativa, EdiSES, Napoli, Ultima Edizione.
    3. Chimenti F., Identificazione sistematica di composti organici, Grasso, Bologna, Ultima edizione

    Obiettivi formativi

    L’insegnamento si prefigge l’obiettivo di fornire le conoscenze necessarie allo svolgimento di processi di purificazione che consentano la separazione dei composti di interesse farmaceutico. Conoscenza dei procedimenti previsti dalla farmacopea per l’identificazione e la caratterizzazione dei principali gruppi funzionali presenti nelle molecole di interesse farmaceutico. Conoscenza delle principali metodiche per la caratterizzazione e l’identificazione dei composti di interesse farmaceutico. Il corso si propone altresì di fornire allo studente la consapevolezza dell’importanza della sicurezza in laboratorio, così come le conoscenze teoriche e le abilità pratiche nelle fondamentali operazioni di laboratorio, che riguardano la l’isolamento e la caratterizzazione dei composti di interesse farmaceutico.

    Prerequisiti

    Conoscenze e abilità fornite dal corso di Chimica Organica II e Chimica Analitica ed Analisi dei Medicinali I.

    Metodologie didattiche

    Il corso è articolato in 56 ore di lezioni frontali svolte dal docente in cui verrà esposta la teoria e 21 ore di laboratorio (7 sessioni di 3 ore ciascuna nel laboratorio didattico di Chimica 2). Nel suo lavoro personale lo studente dovrà assimilare conoscenze e concetti alla base dell’isolamento ed identificazione di composti di interesse farmaceutico secondo i metodi descritti le Farmacopea Ufficiale, ultima ed.
    Il corso prevede la frequenza obbligatoria ad attività di laboratorio correlate agli argomenti trattati che comprendono esperienze in cui agli studenti, che lavoreranno singolarmente, è chiesto di eseguire semplici reazioni di sintesi, operazioni di isolamento e purificazione di composti organici e acquisizione di misure utili per la loro identificazione. Nelle attività pratiche di laboratorio devono essere seguite scrupolosamente le norme di sicurezza illustrate per operare in un laboratorio di chimica. La frequenza verrà registrata mediante appello fatto dal docente all’inizio di ogni esercitazione. Lo studente non potrà assentarsi dalle attività di laboratorio per più del 15% delle ore.
    Lo svolgimento di esercizi a casa è sottoposto a chiarimenti e a correzioni da parte del docente negli orari di ricevimento.

    Metodi di valutazione

    L’esame consiste nel superamento, con una votazione di almeno 18/30, di una prova scritta, della durata di 180 minuti, dove lo studente, attraverso domande a risposta multipla ed aperta, dovrà applicare le conoscenze acquisite sulla purificazione e caratterizzazione di composti di interesse farmaceutico, sulla definizione delle principali caratteristiche dei composti di interesse farmaceutico e sulla caratterizzazione dei principali gruppi funzionali. Durante la prova sarà valutata la capacità di organizzare l’esposizione sui relativi aspetti dei processi che conducono alla purificazione ed all’identificazione di un principio attivo. Saranno, inoltre, discussi gli aspetti pratici e teorici di una esercitazione di laboratorio. La valutazione finale sarà espressa in trentesimi e terrà conto dell’esito della sola prova scritta.

    Altre informazioni

    Il docente è disponibile per ricevimento studenti nei giorni indicati sulla scheda insegnamento disponibile sul sito internet del dipartimento e su richiesta inoltrata via email.

    Programma del corso

    Apparecchiature per l’analisi (Il bunsen): caratteristiche della fiamma. Precipitazione e separazione di un precipitato: filtrazione e centrifugazione. Solubilità di un solido e dipendenza da fattori chimico-fisici. Riconoscimento dei principali ioni inorganici. Spettri di emissione: riconoscimento degli ioni Li+, Na+, K+, Ca+2, Sr+2, Ba+2, Cu+2. Analisi allo stato fuso: perle al borace ed alcalino ossidanti.
    Caratterizzazione generale di composti farmaceutici allo stato puro.
    Esami preliminari su campioni: esame organolettico (stato fisico, colore, odore, sapore). Determinazione di costanti chimico fisiche: punto di fusione, punto di ebollizione. Generalità sull’analisi delle sostanze organiche. Comportamento alla calcinazione: sostanza organica, sostanza inorganica, sostanza organometallica. Riconoscimento dell’azoto mediante calcinazione: saggio con acetato di benzidina, saggio con il reattivo di Griess. Saggio di Beilstein per gli alogeni. Ricerca qualitativa degli elementi: carbonio e idrogeno.
    Solubilità e sue relazioni con la struttura chimica: legame ionico, legame covalente, legame idrogeno e forze di Van der Waals. Fattori che determinano la solubilità dei composti organici: temperatura, purezza, struttura chimica, polarità, legame idrogeno, peso molecolare, punto di fusione, isomeria strutturale.
    Ricerca dei gruppi funzionali. Identificazione di sostanze iscritte nella Farmacopea Ufficale e Farmacopea Europea, ultime edizioni.
    Riconoscimento della struttura aromatica: formazione di un colorante azoico; saggio di Friedel-Crafts. Riconoscimento del doppio legame: saggio di Bayer; saggio del bromo. Saggi di riconoscimento dei gruppi funzionali e preparazione dei derivati cristallini. Acidi carbossilici: saggio di Angeli e Rimini. Saggi specifici per il riconoscimento dei lattati, citrati e tartrati. Riconoscimento dei derivati degli acidi carbossilici: alogenuri acilici; ammidi; esteri; anidridi. Alcooli: ossidazione con KMnO4 e CrO3; formazione di alchilxantogenati alcalini; saggio di Lucas; saggio di Lieben. Fenoli: Saggio con FeCl3; Saggio di Liebermann (formazione di indofenoli); reazione delle ftaleine. Derivati dei fenoli. Aldeidi e Chetoni. Principali reazioni di riconoscimento delle aldeidi e dei chetoni e loro derivati: formazione di ossime; saggio con 2,4-dinitrofenilidrazina. Reattivo di Schiff; reattivo di Tollens; reattivo di Fehling; saggio di Lieben. Carboidrati: - reazioni di riconoscimento dei carboidrati; saggio di Molish; saggio con acetato di anilina; Saggio di Seliwanov; differenziazione pentosi/esosi e chetosi/aldosi. Derivati: idrazoni. Ammine: - comportamento con HNO2; - formazione di carbilammine; - formazione di senfoli; - saggio con nitro prussiato; - reazione di copulazione. Separazione e riconoscimento di una miscela di ammine: metodo di Hinsberg; metodo con anidride 3-nitroftalica. Derivati delle ammine alifatiche ed aromatiche. Nitroderivati: reazioni di riconoscimento e derivati. Amminoacidi: saggio con ninidrina; formazione di aldeide; saggio con p-Chloranil. Derivati degli amminoacidi. Alogenuri. Enoli: formazione di α- bromo chetoni. Riconoscimento basi xantiniche.


    Purificazione di composti di interesse farmaceutico
    Smistamento sistematico di Staudinger. Smistamento di una miscela di sostanze organiche secondo la sistematica di Staudinger:. Definizione dei composti appartenenti alle categorie MV (MV1, MV2, MV5) ed alle categorie PV (PV1, PV2, PV3, PV4, PV5); sostanze a carattere fortemente acido; sostanze a carattere acido; sostanze a carattere debolmente acido; sostanze a carattere basico; sostanze a carattere neutro.

    Cristallizzazione. Teoria del processo di cristallizzazione. Criteri per la scelta del solvente; preparazione di una soluzione satura; difficoltà nella cristallizzazione/cristallizzazione frazionata. Filtrazione: imbuti, preparazione di un filtro di carta a pieghe, filtrazione a pressione ordinaria e sotto vuoto, filtrazione della soluzione calda, carbone decolorante, lavaggio dei cristalli. Cristallizzazione a temperature basse. Essiccazione del materiale cristallizzato.

    Sublimazione. Teoria alla base del processo di sublimazione. Differenze tra il puntro triplo dell’acqua e della CO2. Apparecchiature e tecniche. Sublimazione a pressione atmosferica, a pressione ridotta: microsublimatore di Craig. Liofilizzazione.

    Distillazione. Teoria e legge di Dalton e di Raoult per le miscele binarie. Distillazione semplice a pressione ordinaria e a pressione ridotta. Distillazione in corrente di vapore. Distillazione frazionata a pressione ordinaria e a pressione ridotta. Colonne di frazionamento: -colonna di Vigreux; capacità ed efficienza di una colonna di frazionamento: piatto teorico, altezza equivalente ad un piatto teorico (HEPT). Miscele azeotropiche: azeotropi di minimo e di massimo.
    Estrazione. Teoria dei processi estrattivi, legge di Henry. Generalità e criteri di scelta del solvente. Estrazione in discontinuo mediante imbuto separatore. Estrazione in continuo ed estrattori. Estrazione con solventi di liquidi: discontinua e in continuo (per spostamento verso l’alto e per spostamento verso il basso). Estrazione con solventi di solidi: estrattori di Soxhlet. Estrazione con solventi chimicamente attivi. Essiccazione di liquidi e di soluzioni di composti organici in solventi organici.
    Cromatografia. Concetti teorici di base. Meccanismi di separazione, descrizione di un cromatogramma, parametri cromatografici (costante di distribuzione, fattore di capacità, selettività, efficienza, risoluzione, capacità), cromatografia su strato sottile (TLC) (materali di supporto, fasi stazionarie solide e liquide, fase normale e inversa, serie eluotrope, deposizione del campione, eluizione, rivelazione, fattore di ritardo, TLC preparativa), cromatografia su colonna (di adsorbimento: flash chromatography, fasi stazionarie e relative fasi mobili compatibili, impaccamento della fase stazionaria, caricamento del campione, eluizione, analisi dell'eluato; gascromatografia (gas di trasporto; regolazione della pressione; iniezione e iniettore: split-splitless, a temperatura di vaporizzazione programmata, diretto in colonna, diretto a largo diametro; colonne impaccate e capillari: capillari aperte, capillari aperte con rivestimento supportato, capillari aperte con rivestimento poroso; fasi stazionarie: polisilossaniche, polietilene glicoli; forno: analisi in condizioni isoterme e a temperatura programmata; rivelatori: sensibilità, selettività, stabilità, tempo di risposta, rumore di fondo, deriva del segnale, limite di rivelabilità, intervallo di linearità, rivelatore a ionizzazione di fiamma e a conduttività termica; derivatizzazione in gascromatografia), cromatografia liquida ad elevate prestazioni, HPLC (fase mobile: purezza, cut-off, filtrazione, degassaggio, miscelazione; pompe reciprocanti: alternativa a pistone singolo, a doppia testata, a doppio pistone; filtrazione del campione; iniettore Rheodine; precolonna; colonna: diametro e lunghezza, caratteristiche generali dell’impaccamento; fase stazionaria normale e inversa: materiali di supporto, funzionalizzazione della silice, carbon loading, endcapping.

    Caratterizzazione di composti di interesse farmaceutico
    Punto di fusione. Aspetti teorici ed esecuzione pratica della misura.
    Spettroscopia NMR. Concetti teorici di base. Descrizione di un esperimento FT-NMR. Tipi di apparecchi e tipi di magneti. Solventi deuterati. Lo spostamento chimico e i fattori che lo influenzano: effetti induttivi, anisotropia diamagnetica. Equivalenza chimica ed equivalenza magnetica. Protoni omotopici, enantiotopici e diastereotopici. Accoppiamento spin-spin. Sistemi di spin del 1° ordine : AX, AMX, AB etc. Sistemi AA’XX’, AA’BB’ etc. Protoni su eteroatomi. Preparazione del campione e rilevamento di spettri. Spettri 1H NMR e struttura molecolare. Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del 13C. Chemical shift, accoppiamenti.
    Spettroscopia UV-visibile. Transizioni elettroniche. Strumentazione. Effetto del solvente sugli spettri UV, parametri empirici di polarità, effetto batocromico ed ipsocromico. Gruppi cromofori. Transizioni elettroniche nei composti aromatici e nei chetoni. Cenni sull’uso della spettroscopia UV-visibile in cinetica chimica.
    Spettrometria di massa. Concetti di base della spettrometria di massa. Strumentazione e registrazione degli spettri. Picco molecolare, picco base e picchi isotopici. Regola delle insaturazioni. Picchi metastabili. Cenni alle principali frammentazioni: scissione alfa, scissione benzilica, allilica, di legami non attivati etc. Altri metodi ionizzazione: CI, DCI, ESI, FAB.

    ESPERIENZE PRATICHE DI LABORATORIO
    1. Riconoscimento dei cationi mediante filo di platino e perla di borace. Calcinazione ed ignizione al tubicino.
    2. Riconoscimento di composti di interesse farmaceutico puri: determinazione della solubilità in acqua, nei solventi organici e nei solventi reattivi;
    3. Saggi di riconoscimento della funzione aromatica, dell’insaturazione e dei fenoli
    4. Saggi per il riconoscimento della funzione carbossilica, degli alcoli e degli aminoacidi
    5. Saggi per il riconoscimento dei carboidrati ed ammine
    6. Estrazione in discontinuo, Punto di fusione
    7. Prova incognita

    English

    Teaching language

    Italian

    Contents

    Purification processes of complex mixture of pharmaceutical compounds: Staudinger method, distillation, crystallization, sublimation, continuous and discontinuous extraction, and chromatography. Identification of pharmaceuticals compounds: methods for the identification of cations and anions, methods for the identification of heteroatom, methods for the identification of specific functional groups. Melting point, rudiments and application. Basics of mass spectrometry, UV and NMR spectroscopy.

    Textbook and course materials

    1. Savelli, F.; Bruno, O., Analisi Chimico Farmaceutica, Piccin, Perugia, Ultima Edizione.
    2. Carta A.; Mamolo M.G.; Novelli F.; Piras S., Analisi Farmaceutica Qualitativa, EdiSES, Napoli, Ultima Edizione.
    3. Chimenti F., Identificazione sistematica di composti organici, Grasso, Bologna, Ultima edizione

    Course objectives

    The aim of this course is to provide the basis for the purification and separation of the active components of approved drugs. In addition, the course will introduce the main procedures (described into the Italian Pharmacopeia XII ed. and European Pharmacopeia VIII ed.) required to the identification and characterization of functional groups of approved drugs. Basics of the main methods for the characterization and the identification of pharmaceuticals compounds. Moreover, the purpose of this course is to make students aware of the importance of safety in experimental practice as well as to convey knowledge and ability about the fundamental laboratory operations, which include isolation and characterization of active components of approved drugs.

    Prerequisites

    Knowledge and skills provided by the course of Organic Chemistry II and Analytical Chemistry and Drug Analysis I

    Teaching methods

    The course is articulated in 56 hours of theory lessons, and 21 hours of laboratory practical experiences (7 session of 3 hours each in the lab of Chemistry 2). During the laboratory practical experiences, the student will achieve the basic knowledge for the isolation and identification of pharmaceuticals compounds according to the methods reported in the Italian Pharmacopeia, last edition.
    The course required the attendance to laboratory activities related to the covered topics that include individually experiences in which the students will perform simple isolation and purification of pharmaceuticals compounds and acquisition of measures useful for their identification. In practical laboratory activities, the safety standards illustrated to operate in a chemistry laboratory must be strictly followed. The frequency will be recorded by an appeal made by the teacher at the beginning of each exercise. The student cannot be absent from laboratory activities for more than 15% of the hours.

    Evaluation methods

    The exam consists of passing an written exam lasting 120 minutes, aimed at assessing the reasoning and connection skills between the various topics of the course. The test consists of open questions on the purification and characterization of compounds of pharmaceutical interest, on the definition of the main characteristics of compounds of pharmaceutical interest and on the characterization of the main functional groups. During the test the ability to organize the exposure on the relative aspects of the processes leading to the purification and identification of an active principle will be evaluated. The practical and theoretical aspects of a laboratory exercise will also be discussed. The final evaluation will be expressed in thirtieths and will take into account the outcome of the oral exam alone.

    Other information

    The teacher is available for receiving students on the days indicated on the teaching form available on the website of the department and on request sent by email.

    Course Syllabus

    Definition of Medicinal chemistry. Definition of active component of drugs, pharmaceutical form, drug. Discovery and development of a drug: from serendipity to rational design. Modern technologies in the discovery and development of a drug. Chemical-physical properties of drugs and pharmacokinetics: solubility and dissolution rate, acid-base behavior, lipophilia. Biological membranes and drug absorption mechanisms. Absorption, Distribution, Excretion, Metabolization and Toxicity of drugs (ADMET). Plasma level curves of drugs.


    Systemic Part
    General information on bacteria. General mechanisms of antibacterial action. Bacteriostatic and bactericidal. Antibacterial resistance.
    Sulfonamides drugs. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main sulfonamides, including Sulfatiazole, sulfametiltiazole, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamethoxazole, sulfadimetoxine, sulphaene, sulfasalazine, sulfamerazine. Sulfonamide associations: cotrimoxazole. Sulfamerazine synthesis.
    Nitrofurans. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main nitrofurans, including Nitrofural, nifuratel, nitrofurantoin.
    Quinolones. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main duinolones, including Nalidixic and pipemidic acids, cinoxacin, norfloxacin, pefloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin, moxifloxacin, rufloxacin, lomefloxacin, prulifloxacin. Synthesis norfloxacin.

    Inhibitors of the bacterial wall synthesis.
    Biosynthesis of peptidoglycan and protein synthesis in bacteria and effects on them of antibacterial antibiotics.
    Penicillins. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main penicillins. Penicillins with narrow spectrum and sensitive to β-lactamases: benzylpenicillin. Narrow-spectrum penicillins resistant to β-lactamases: oxacillin, flucloxacillin. Broad-spectrum penicillins: ampicillin, amoxicillin, bacampicillin, ticarcillin, piperacillin. Penicillin resistance mechanisms: β-Lactamase. Inhibitors of β-Lactamases. Clavulanic acid, sulbactam, tazobactam. Sultamicillin. 6-amino penicillanic acid, Meticillin and oxacillin syntheses
    Cephalosporins. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main cephalosporins. 1st generation cephalosporins: cephalexin, cephalothin, cefazolin. 2nd generation cephalosporins: cefoxitin, cefuroxime, cefamand, cefaclor, cefonicid. Cephalosporins of the 3rd generation: cefotaxima, ceftazidime, ceftriazone, cefixime, cefpodoxime. 4th generation cephalosporins: cefepime. Ceftriaxone synthesis.
    Monobactams. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main monobattami. Aztreonam. Carbapenems. Imipenem, meropenem, ertapenem.
    Drugs that block non-PBP inhibitory bacterial wall synthesis.
    Glycopeptides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main glycopeptides. Vancomycin and teicoplanin.
    Polypeptides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main polypeptides. Bacitracin, thyrotricin, polymyxin B, colistin.

    Protein synthesis inhibitors
    Main differences between the structure and functioning of ribosomes in prokaryotic and eukaryotic cells.
    Inhibitors of the 30S subunit
    Tetracycline. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main tetracyclines. Tetracycline, chlortetracycline, methacrycline, meclocycline, doxycycline, minocycline, tigecycline, rolitetracycline, limecycline. Doxicliclina synthesis.
    Amphenicols. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main amphenicols, including Chloramphenicol (s, Parke-Davis process), thiamphenicol. Chloramphenicol synthesis.
    Macrolides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main macrolides, including Erythromycin, roxithromycin, azithromycin, clarithromycin, flurithromycin, troleandomycin, midecamycin, josamycin, myocamycin, rokitamycin, spiramycin.
    Lincosamides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main lincosamides, including Clindamycin, lincomycin and derivatives.
    Aminoglycosides. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main Aminoglycosides, including Streptomycin, tobramycin, gentamicin, amikacin, netilmicin, kanamycin, neomycin.
    Antibacterials with different mechanism of action. Phosphomycin, linezolid
    ANTIMYCOBACTERIALS
    General information on mycobacteria. Main differences in the wall structure of mycobacteria and prokaryotes. General information on mycobacterial infections. Tuberculosis and leprosy. Structures, mechanism of action and spectrum of action of the main anti-tuberculosis agents. Classification of anti-tuberculosis drugs. The choice: Isoniazid, Rifampicin, Rifapentine, Ethambutol, Pyrazinamide, Streptomycin. The choice: p-aminosalicylic acid, Etionamide, Cycloserine, Thioacetazone, Moxifloxacin, Amikacin, Kanamycin. Resistance mechanisms.

    ANTIMALARIAS
    Generalities on protozoa.nBiological cycle of malaria parasites. Alkaloids of the bark of china. Artemisinin and its derivatives. Atovaquone. Derivatives of 4-aminoquinoline: chloroquine. Fluorenylmethanol derivatives: lumefantrine. Quinolinomethanol derivatives: mefloquine. 8-aminoquinoline derivatives: primachine. Antifolics: proguanyl, pyrimethamine, trimethoprim. Trimethoprim synthesis.

    ANTIFUNGALS
    General information on mycoses. Main differences between the wall of the fungi cell and that of prokaryotic and eukaryotic. Antibiotic therapy: polyenic antibiotics (amphotericin, nystatin); echinocandins (caspofungin, anidulafungin, micafungin); griseofulvin. Imidazole antifungals: clotrimazole, bifonazole, econazole, miconazole, isoconazole, tioconazole, fenticonazole, sertaconazole, ketoconazole. Triazole antifungals: itraconazole, posaconazole, fluconazole, voriconazole. Antifungals with various structures: flucitosine, terbinafine, cyclopiroxolamine..
    ANTIVIRAL
    General information on viruses. Classification of viruses and life cycle of the main pathogenic viruses. Vaccines, immunoglobulins, immunomodulatory substances (outline). Interferons. Anti-fluent antivirals: amantadine, zanamivir, oseltamivir. Idoxuridine. Brivudine. Ribavirin. Entecavir and telbivudine. Boceprevir and telaprevir. Acyclovir and valacyclovir. Penciclovir and famciclovir. Ganciclovir and valganciclovir. Foscarnet sodium, Adefovir. Anti-HCV drugs Antiretroviral therapy: nucleoside / nucleotide and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors [zidovudine, didanosine, stavudine, lamivudine, abacavir, emtricitabine, tenofovir, nevirapine, efavirenz, etravirine, rilpivirine]; HIV protease inhibitors (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir); fusion inhibitors (enfuvirtide); CCR5 antagonists (maraviroc); integrase inhibitors [raltegravir].

    ANTINEOPLASTIC DRUGS
    General information on neoplasms and therapies of neoplastic diseases
    Cytotoxic. Alkylating agents: chlorambucil, melphalan, bendamustine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, temozolomide. Antimetabolites: methotrexate, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine. Vinca alkaloids: vinblastine, vincristine, vinorelbine. Derivatives of podophyllotoxin: etoposide. Taxani: paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel. Cytotoxic antibiotics: anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin), mitoxantrone, bleomycine, mitomycin. Cytotoxic substances: platinum complexes [cisplatin, carboplatin, oxaliplatin]; trabectedin; camptothecins (irinotecan and topotecan).
    Endocrine therapy. Hormones and related agents: medroxyprogesterone, analogues and gonadotropin-releasing hormone antagonists (buserelin, leuprorelin, gosereline, triptorelin, ganirelix, degarelix). Hormonal antagonists and related substances: tamoxifen, fulvestrant, exemestane, anastrozole, abiraterone, flutamide, bicalutamide.
    Biological Therapy. Protein kinase inhibitors: imatinib, gefitinib and erlotinib, sunitinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, lapatinib, pazopanib, vandetanib, verumafenib, crizotinib, ruxolitinib, axitinib, bosutinib. Modifiers of biological response: interferons, aldesleukin (signs), monoclonal antibodies. Lapatinib Synthesis.

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